Dans Mystery Express, les joueurs montent à bord du célèbre Orient-Express à Paris au moment même où un meurtre est commis. Le reste du voyage, à travers Strasbourg, Munich, Vienne, Budapest et Istanbul, est consacré à déterminer le qui, le quoi, le quand, le où et le pourquoi du crime. Le jeu explore la facette la plus analytique du genre « whodunit », en récompensant une approche logique et précise de l’enquête. Les joueurs utilisent leurs capacités spéciales de déduction, les informations recueillies auprès des autres passagers et du contrôleur dans les wagons du train, ainsi que diverses actions d’enquête, afin de reconstituer exactement les circonstances du meurtre. Le joueur qui identifie correctement le plus grand nombre d’éléments du crime avant l’arrivée du train à Istanbul remporte la partie.