Dans Carcassonne Mayflower, les joueurs incarnent les premiers colons installés sur la côte est des États-Unis. Comme dans le jeu original, ils posent tour à tour des tuiles afin de construire des villes, des routes et d’autres éléments du paysage. Après avoir posé une tuile, un joueur peut y placer l’un de ses pions ; si l’élément est achevé, il marque des points et récupère son pion pour une utilisation ultérieure. Le joueur ayant le plus de points l’emporte. La principale nouveauté de Carcassonne Mayflower par rapport à la version classique est que la partie débute sur la côte est et que, à mesure que les joueurs marquent des points, une paire d’arpenteurs progresse vers l’ouest. Les éléments non terminés avant leur passage voient leurs pions retirés du plateau sans rapporter de points.