Santa Cruz se joue en deux manches indépendantes au cours desquelles les joueurs construisent maisons, églises et phares sur l’île tout en développant des ressources précieuses. Chaque joueur commence avec une main composée de cartes Déplacement et de cartes Décompte. Le plateau représente trois îles recouvertes de tuiles face cachée indiquant bâtiments et lieux, comme des églises ou des phares. À son tour, un joueur doit soit jouer une carte Déplacement pour explorer et placer des bâtiments à sa couleur, soit jouer une carte Décompte afin de faire marquer des points à tous les joueurs pour un type précis de bâtiment, de ressource ou une autre condition. Les emplacements proches du volcan central rapportent davantage, mais ils sont exposés à une carte Décompte négative simulant une éruption. Si le volcan entre en activité, la lave peut détruire des constructions déjà édifiées. Cette première manche sert d’apprentissage pour mieux planifier la seconde. Il faut poursuivre la colonisation de Santa Cruz et marquer des points au bon moment.