En termes de gameplay, Qwirkle Cartes ressemble à Rummikub : les joueurs posent des cartes de leur main sur la table et peuvent réorganiser les ensembles pour en créer de nouveaux. Plus précisément, chaque joueur commence avec neuf cartes issues d’un deck de 108 cartes. Chaque carte présente un symbole coloré ; il existe six symboles, chacun apparaissant trois fois dans chacune des six couleurs. Le joueur possédant le plus de cartes d’un même symbole ou d’une même couleur, sans doublons, débute en posant ces cartes face visible comme un ensemble. Les tours se déroulent ensuite dans le sens horaire. À son tour, un joueur doit ajouter au moins une carte. S’il ne le peut pas, il pioche neuf nouvelles cartes, mélange son ancienne main dans le deck, puis joue. Il peut poser autant de cartes qu’il le souhaite si elles partagent une couleur ou un symbole. Il peut créer un nouvel ensemble d’au moins trois cartes, compléter des ensembles existants sans doublons, ou faire les deux. Il peut aussi déplacer des cartes entre ensembles pour en former de nouveaux. L’objectif est de créer des qwirkles, des ensembles de six cartes avec soit toutes les couleurs pour un symbole, soit tous les symboles pour une couleur. Lorsqu’un joueur en crée un, il le récupère. À la fin de son tour, il complète sa main à neuf cartes. La partie se termine quand le deck est vide. Chaque joueur joue un dernier tour, puis celui qui a le plus de qwirkles gagne.