Messina 1347 se déroule au moment de l’apparition de l’épidémie de peste, aussi appelée la peste noire, et de sa propagation à travers la ville. À cette époque, des navires marchands livrant des produits de luxe en Europe apportèrent avec eux une épidémie sans précédent, et l’une des premières villes touchées fut Messine, en Italie. Dans le jeu, les joueurs incarnent d’importantes familles de Messine qui quittent la ville et se réfugient à la campagne par crainte de l’infection. Ce faisant, elles s’efforcent de sauver d’autres habitants et d’aider à lutter contre la propagation de la peste en ville. Elles cherchent également à prospérer dans leur domaine rural, où elles hébergent temporairement les personnes secourues. Toutes attendent que l’épidémie s’apaise afin de retourner à Messine et d’y prendre le contrôle de quartiers spécifiques de la ville.