La Deathwatch représente l’élite parmi l’élite. Recrutée au sein de l’Adeptus Astartes, les Space Marines en armure énergétique au service de l’Humanité, elle mène les missions les plus périlleuses au nom de l’Empereur. Les Cultes Genestealers sont des unités d’infiltration avancées de la Ruche Tyranide. Ils infiltrent la société humaine et se reproduisent pour engendrer d’effroyables hybrides. Deathwatch: Overkill oppose ces deux factions. Le joueur Deathwatch dirige une escouade de Space Marines accompagnée d’un Terminator et d’un White Scar à moto. Le joueur Culte Genestealer contrôle un Patriarche, un Magus et 37 Genestealers, du pur-sang aux cultistes de quatrième génération. Chaque camp utilise dés et cartes pour tirer et déclencher ses actions.