Dans Looney Tunes Mayhem, des équipes de toons s’affrontent pour être les premières à obtenir cinq points de victoire. Looney Tunes Mayhem repose sur le système Mayhem, un système de combat en équipe entre personnages. La manière la plus directe pour une équipe de gagner des points de victoire est de mettre les adversaires K.O. Les personnages utilisent des objets et des pouvoirs pour combattre l’équipe ennemie, et les dégâts infligés changent à chaque manche selon le dé Mayhem. Lorsqu’un personnage est mis K.O., il est retiré du plateau et l’adversaire gagne des points de victoire, puis le personnage revient en jeu au tour suivant. Lorsque vous ne combattez pas, vous pouvez aussi gagner des points de victoire grâce à des lieux classiques des dessins animés. Le lieu Poker Stars permet à un toon qui s’y déplace de tenter sa chance. Si vous obtenez une étoile avec le dé Mayhem, votre équipe gagne immédiatement un point de victoire. Le lieu Home Sweet Home donne un point de victoire à votre équipe la première fois que ses deux personnages y arrivent. Le lieu Desert Road permet d’obtenir des livraisons ACME qui offrent des effets supplémentaires pour faire exploser vos adversaires.