César et Cléopâtre est un jeu de pose de cartes dans lequel les joueurs incarnent ces deux grands dirigeants. César souhaite que Rome envahisse l’Égypte, tandis que Cléopâtre veut préserver son indépendance. Tous deux tentent d’influencer les responsables romains pour rallier leur cause.
À tour de rôle, les joueurs envoient leurs agents en jouant des cartes numérotées de 1 à 5 afin d’influencer un groupe de magistrats romains : édiles, questeurs, sénateurs, prétoriens ou censeurs. Ils peuvent envoyer moins d’agents face cachée ou davantage face visible. Ils peuvent aussi jouer des cartes d’action, comme des assassins qui éliminent des agents adverses ou des éclaireurs qui révèlent des agents cachés. Les joueurs choisissent de piocher dans le paquet d’agents ou celui d’actions, mais dès qu’un paquet est épuisé, ces cartes ne sont plus accessibles.
Après chaque tour, une carte de la pile de vote est révélée et le groupe indiqué vote. Le joueur ayant le plus d’influence auprès de ce groupe gagne un représentant qui rejoint sa cause, puis retire son agent le plus puissant de cette pile.
La partie se termine lorsque tous les magistrats ont choisi un camp. Le vainqueur est celui qui en a rallié le plus, avec des points bonus pour les majorités dans chaque groupe et des objectifs secrets simples.