The Plum Island Horror est un jeu coopératif pour 1 à 4 joueurs mêlant gestion tactique d’unités et mécanique de survie inspirée des jeux de défense de tour. Chaque joueur dirige l’une des six factions uniques représentant les différents groupes présents sur Plum Island. Chacune possède ses forces et faiblesses, et le système encourage à exploiter ses atouts tout en compensant ses limites. Les joueurs doivent coopérer étroitement afin d’évacuer une ville assiégée et contenir une terrible épidémie menaçant de s’étendre au-delà de l’île. Si la coordination est suffisante, la crise sera maîtrisée sans que le monde n’en ait conscience. Dans le cas contraire, l’échec sera collectif et la responsabilité partagée.