Après de longues années passées à tenter de vaincre les maladies qui menacent l’existence de l’humanité, les rôles sont inversés. Vous êtes désormais la maladie et, mauvaise nouvelle, il n’existe aucun remède. Dans Pandemic : Contagion, vous affrontez les autres maladies incarnées par les joueurs pour déterminer laquelle parviendra à éradiquer l’humanité. Sans possibilité de guérison, celui qui anéantit toute civilisation humaine l’emporte en tant que maladie la plus meurtrière jamais connue. Le jeu comprend des cartes de contagion et de villes de différentes couleurs, des cartes Événement et OMS, des cartes Maladie et des cubes de maladie. À votre tour, vous effectuez deux actions parmi trois possibles, éventuellement identiques : piocher des cartes de contagion selon votre taux d’incubation, améliorer d’un niveau l’une de vos mutations, ou propager des cubes de maladie selon votre taux de transmission. Lorsqu’un nombre de maladies égal à la population d’une ville est atteint, celle-ci est détruite. Le joueur qui place le dernier cube gagne une action spéciale et marque des points selon la répartition des maladies présentes. Chaque maladie possède trois mutations, incubation, transmission et résistance, qui peuvent être améliorées en défaussant des cartes. Les cartes Événement et OMS affectent tous les joueurs, la résistance permettant d’en atténuer les effets négatifs. Des décomptes intermédiaires ont lieu à certains moments de la partie et de nouvelles villes peuvent apparaître. La partie se termine lorsque le paquet Événement et OMS est épuisé ou qu’il ne reste plus que deux villes, suivi d’un décompte final pour désigner le virus vainqueur.