En février 1895, une explosion retentit à Londres et un épais nuage de fumée s’élève au-dessus du Parlement. Les forces de sécurité arrêtent rapidement un jeune ouvrier suspect. Mycroft Holmes, au service de la Couronne, est chargé d’enquêter sur ses liens supposés avec des groupes anarchistes. Pensant l’affaire simple, il commence ses investigations depuis le Diogenes Club, jusqu’à apprendre que son frère cadet, Sherlock Holmes, a été engagé par les parents du jeune homme pour prouver son innocence. Pour la première fois, les deux esprits les plus brillants de Londres s’affrontent. Le jeune ouvrier est-il coupable ou victime d’un complot ? Une partie de Holmes: Sherlock contre Moriarty se déroule en sept tours représentant des jours d’enquête. Chaque jour, des personnages issus des récits d’Arthur Conan Doyle apparaissent en ville. Les joueurs disposent de trois jetons Action qu’ils déplacent d’un personnage à l’autre pour activer leurs capacités, sans pouvoir en placer deux sur le même. Les personnages permettent d’obtenir des cartes Preuve ou des jetons d’Investigation. L’ordre d’apparition des personnages variant à chaque partie, le déroulement reste toujours différent.