Dans Alien : Le Destin du Nostromo, les joueurs incarnent les membres de l’équipage du Nostromo : Ripley, Lambert, Parker, Brett ou Dallas. Au fil de la partie, ils récupèrent des débris, fabriquent des objets et accomplissent divers objectifs. Le moral de l’équipage évolue selon les rencontres avec l’Alien et d’autres événements. S’il tombe à zéro, la partie est perdue. Chaque tour comporte deux phases. Durant la phase d’action, les joueurs se déplacent dans les couloirs du Nostromo pour ramasser des débris, fabriquer des objets, échanger et utiliser leurs capacités spéciales. Brett, par exemple, peut fabriquer avec un débris de moins. Si l’Alien se trouve à trois cases ou moins du joueur équipé de l’incinérateur, celui-ci peut le renvoyer à son nid. Lors de la phase Rencontre, une carte est révélée et résolue. L’Alien peut surgir à tout moment. Après avoir rempli leurs objectifs initiaux, les joueurs affrontent l’une des cinq missions finales, chacune avec des exigences propres. Ils doivent les accomplir simultanément pour gagner. Il est possible d’ajouter l’officier scientifique Ash pour augmenter la difficulté, car il parcourt le vaisseau en retirant des débris et en réduisant le moral.